病历摘要

　　患者女性，65岁，汉族。因“乏力、夜尿增多3个月，发现肾功能异常1周”入院。

　　患者近3个月来无明显诱因出现乏力，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热等其他不适。尿色正常，尿量无明显改变（约2000 ml/d），夜尿2~3次，夜尿量多于白天尿量。曾多次检查尿比重1.015，尿糖（±）、蛋白（±），镜检无红、白细胞；血糖正常，未测肾功能。自行口服六味地黄丸，症状无改善且乏力逐渐加重。1周前检查：血肌酐198 μmol/L，HCO₃^-18 mmol/L，血钾3.0 mmol/L，血氯110.5 mmol/L，尿检同前。为进一步诊治入院。自发病以来纳差，无口干、眼干，近3个月体重下降3 kg。

　　既往史：间断发作劳累时心前区疼痛10年，经心电图平板运动试验确诊为“冠心病，稳定型心绞痛”，规律服用硝酸异山梨酯10 mg Tid，酒石酸美托洛尔缓释片12.5 mg Bid治疗。否认慢性肾病史，否认长期服用非甾体消炎药，否认龙胆泻肝丸及其他“偏方”服药史。否认反复尿路感染、尿路结石史。否认关节痛、皮疹、脱发等表现。未规律测量血压。否认糖尿病及肝病史。否认放射线及毒物接触史。

　　家族史：否认肾病家族史。

　　入院查体：T 36.4℃，P 90次/分，R 20次/分，BP 130/85 mm Hg。皮肤黏膜未见明显异常，浅表淋巴结不大。睑结膜略苍白，球结膜无充血。双侧腮腺无肿大，牙列齐，义齿3颗。甲状腺无肿大及压痛。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心界不大，心率90次/分，律齐。腹软，无压痛；肝脾肋下未及，未触及包块；脐周及脊肋角均未闻及血管杂音。双下肢不肿。

　　入院后辅助检查：Hb 103 g/L，WBC 5.7×109/L，Plt 122×1012/L；ESR 35 mm/h。尿比重1.010，尿蛋白0.18 g/d，红细胞0~2个/HP。尿糖（±），当天空腹血糖4 mmol/L。血Scr 201 μmol/L，Ccr 30.5 ml/min。血电解质K+ 2.9 mmol/L，Na⁺ 142.7 mmol/L，Cl^- 119.0 mmol/L，Ca²⁺ 2.42 mmol/L，P³⁺ 0.73 mmol/L，Mg²⁺ 1.14 mmol/L，HCO₃^- 17.2 mmol/L，阴离子间隙（AG）12 mmol/L。IgG 18.7 g/L，IgA 2.27 g/L，IgM 0.72 g/L，C3 0.78 g/L，C4 0.17 g/L。ANA 1:100（胞质型）。ENA谱阴性，RF阴性，ANCA阴性。CRP 10.3 mg/L。腹部B超：左肾长10.0 cm × 5.1 cm × 3.0 cm，实质厚1.4 cm；右肾9.8 cm × 4.9 cm × 3.0 cm，实质厚1.4 cm。肾盂、肾盏无扩张。肝脾不大。

　　诊疗经过和分析

　　患者为老年女性，隐袭起病，乏力、纳差、夜尿增多表现已有3个月，近1周发现肾小球功能异常，伴有轻度贫血，尿浓缩功能减退（尿比重低），因此考虑存在慢性肾病可能性大，以目前Ccr/eGFR水平划定为4期[Scr 198 μmol/L，Ccr 30.5 ml/min，eGFR 28.9 ml/（min·1.73 m²）]。由于患者发现肾功能异常的时间较短，超声下观察双侧肾大小及厚度基本正常，因此急性肾损伤（AKI）或慢性肾病基础上的AKI不能完全排除。在出现肾功能损害的同时，无明显的血尿、蛋白尿等尿检异常，无血压升高，不支持为肾小球肾炎所致。病变定位在肾小管间质或肾血管的可能性大。患者存在冠心病，因此需考虑动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（ARAS）的可能性。但患者无高血压病史，双肾大小相似，无进展性肾功能下降或难治性肺水肿，并且在已出现肾功能减退时肾无明显缩小，以上均不支持ARAS的诊断。本例患者突出表现为肾性糖尿、尿浓缩功能减低（尿比重偏低、夜尿增多），初步检查发现低钾高氯性代谢性酸中毒（疑似肾小管酸中毒）、低血磷，基于上述特点考虑肾病变可能定位于肾小管间质。

　　入院后围绕肾小管功能损害进行的检查发现：尿NAG 35 U/L（正常0~21 U/L），α₁微球蛋白（α₁-MG）56 mg/L（正常0~12 mg/L），提示肾小管功能损害。尿氨基酸阳性。血气分析：pH 7.326，SBE -5.8，HCO₃^- 17.7 mmol/L。尿酸化试验：pH 5.2，重碳酸盐44.73 mmol/L（正常≤73 mmol/L），可滴定酸4.59 mmol/L（正常≥9 mmol/L），铵离子14.1 mmol/L（正常≥1 mmol/L）。尿电解质：K+ 73.56 mmol/L，Na⁺ 117.2 mmol/L，Cl- 107.6 mmol/L，Ca²⁺ 2.96 mmol/L，P³⁺ 10.12 mmol/L。血/尿渗透压：309/430（mOsm/kg·H2O）。眼科会诊未见葡萄膜炎。以上结果显示患者存在范科尼综合征（肾性糖尿、氨基酸尿、低分子蛋白尿、磷尿），表明近端肾小管重吸收功能明显受损，同时远端肾小管酸化功能减退，符合Ⅲ型肾小管酸中毒，故临床诊断为肾小管间质疾病。由于患者无尿路感染、尿路梗阻性疾病的病史和证据（无白细胞尿，肾盂、肾盏无扩张），可除外。化验检查中发现ESR轻度增快，血IgG轻度升高，C3轻度下降，ANA弱阳性，需考虑自身免疫病的可能性，但临床缺乏关节痛、皮疹、脱发、口干、眼干、葡萄膜炎等常见表现，因此考虑此类疾病可能性不大。进一步通过详细的病史采集，排除了龙胆泻肝丸、镇痛药、利尿剂、抗生素等药物或环境毒物作为病因的可能性。综上，为进一步明确是否存在促使肾功能短期内加重的可逆因素、明确诊断并判断预后，进行了肾穿刺病理检查。

　　肾病理结果回报免疫荧光阴性。光镜：20个肾小球，无明显病变。肾小管上皮细胞弥漫性萎缩，多数裸基底膜形成，管腔扩张。肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚。光镜诊断：慢性肾小管间质肾病（CTIN）。电镜：肾小球无明显病变，肾小管上皮细胞肿胀，肾间质成纤维细胞及胶原纤维增生，符合慢性肾小管间质肾病。结合光镜所见，高度怀疑马兜铃酸肾病。但患者否认龙胆泻肝丸服药史、否认曾服用“偏方”等均不支持。进一步追问病史，结果发现患者因诊断为冠心病而于近10年来服用冠心苏合丸（2丸/日，持续至今，末次用药为入院前）治疗，据文献报道其中马兜铃酸含量高达0.1%。由此结合临床及病理表现，诊断为马兜铃酸肾病。

　　最终诊断：

　　马兜铃酸肾病

　　●　范科尼综合征

　　●　Ⅲ型肾小管酸中毒（代谢性酸中毒）

　　●　慢性肾病Ⅳ期

　　●　肾性贫血

　　冠心病

　　●　稳定型心绞痛

　　●　窦性心律

　　●　心界不大

　　●　心功能Ⅰ级

　　明确上述诊断后，由于其肾病变已经呈慢性化特征，该患者接受了慢性肾病非透析治疗，包括：①用药指导；②针对慢性肾病（CKD）的治疗及监测，包括饮食指导、纠正贫血和矿物质骨代谢紊乱以及维持酸碱平衡；③针对可能发生的尿路移行上皮细胞癌的监测；每3个月复查慢性肾病（CKD）相关指标，监测尿常规；每6个月复查泌尿系B超。

　　院外随访观察

　　在此后的随访过程中，患者肾功能损害持续进展，Scr逐年增高：201 μmol/L（1年）→ 309 μmol/L（2年）→ 391 μmol/L（3年）→ 486 μmol/L，Ccr 5 ml/min、eGFR 11.9 ml/min，确诊疾病后3年开始维持性血液透析。随访至第6年（维持血液透析3年）时，尿常规检查发现尿红细胞增多（50~ 60个/HP），红细胞形态正常，行膀胱镜、泌尿系CT检查显示右侧肾盂占位，尿细胞学检查为巴氏4级，术中证实为肾盂移行上皮细胞癌，切除右侧肾及输尿管全长。术后1年出现尿中血丝、血块，经检查确诊为膀胱移行上皮细胞癌，行电切并膀胱灌注。目前仍在治疗中。

　　经验和教训

　　遇到诊断为“原因不明的肾功能不全”，而尿检蛋白尿、血尿微量或阴性时，应想到以下疾病的可能：①肾小管间质疾病，药物、免疫疾病相关等；②以肾小球/肾间质硬化性病变为主要特征的肾小球肾炎；③缺血性肾病，或高血压肾损害等。因此应仔细询问有无肾毒性药物接触史（常见药物包括非甾体解热镇痛药、含马兜铃酸成分的中药等），并除外自身免疫相关性等原因所致，必要时可考虑肾活检病理诊断协助本病的临床诊断。

　　马兜铃酸肾病发生在长期服用含马兜铃酸成分药物的患者，常隐袭起病。表现为不同程度的慢性肾损害。若能早期发现、及时停药和积极治疗，仍有部分好转的可能。本例患者发现时肾功能已有显著损害，肾活检病理确认病变呈慢性，无使用激素的适应证。

　　马兜铃酸肾病患者上尿路移行细胞癌的发病率极高，可先后或同时累及肾盂、输尿管、膀胱多部位，复发率高，因此在随访追踪过程中注意有无血尿及肾功能变化等，复查尿常规、泌尿系超声帮助诊断。

　　相关知识点评——隐匿起病的肾功能不全：马兜铃酸肾病

　　根据全国流行病学抽样调查数据，目前我国普通人群中罹患慢性肾病（CKD）者已高达10%以上，而随着老龄化社会的到来，心血管疾病、糖尿病等慢性疾病患者增多，应用多种药物或需要进行介入及手术治疗的人群增加，因此导致的急性肾损伤（AKI）也十分常见，其临床误诊或漏诊率较高。因此，在临床上如何尽快准确地对肾衰竭进行鉴别诊断、尽快找到相关病因并给予及时恰当的处理，力争保护患者的肾功能并改善其长期预后，是每个临床医生应该掌握的基本功。

　　本例患者最终诊断为马兜铃酸肾病。马兜铃酸肾病是近十余年来新认识的一类与中草药及环境植物相关的肾病。尽管此类疾病的诊治特征还未被全面认识，但像本例患者这样首次就诊时缺乏特异的临床症状、主要以偶然发现肾功能检查指标异常为主诉的情况在内科的临床实践中很常见。通过对以上病例诊疗过程的细致剖析，我们既可以学习关于隐匿起病的肾功能不全的诊断思路，同时也可以结合实例掌握马兜铃酸肾病的相关知识，拓宽对肾衰竭病因的认识。

　　肾功能不全常常是在化验检查时被偶然发现，患者多因血清肌酐水平增高而就诊。由于我国患者大多缺乏系统体检和病史资料，因此，临床医生遇到任何原因不明的肾功能不全时都应首先鉴别其是属于急性还是慢性肾衰竭。当缺乏慢性肾衰竭的临床征象或不能准确判断时，所有患者均应按照急性肾损伤的诊治思路进行处理。在病因分析方面，通常应该根据病史中的相应线索和影像学检查，尽快明确是否存在肾前性（肾血流灌注减低）或肾后性（尿路梗阻）因素并及时给予解除。若确认患者属于肾实质性肾衰竭，则需进一步定位并寻找其确切病因，部分患者（如本例）临床证据难以鉴别时需要肾病专科会诊并考虑肾活检病理检查。一般来说，肾功能不全伴有明显蛋白尿和（或）血尿者病因大多为肾小球疾病或肾小球疾病基础上发生的其他部位肾损伤，而表现为尿蛋白阴性或少于2 g/d、尿沉渣镜检基本正常者，多见病因为肾小管间质疾病或肾血管性疾病（如缺血性肾病或动脉粥样硬化性肾动脉狭窄），详细询问心血管病及外周血管疾病史，必要时进行眼底血管或肾血管的影像学检查有助于鉴别诊断。

　　特别需要强调的是，肾小管间质疾病的病因往往复杂多样，包括药物或环境毒物、感染、免疫性疾病、代谢性疾病、血液系统疾病以及梗阻或反流性肾病等，其中，药物或环境毒物是最常见的病因。由于其中许多病因是可以解除或防治的，因此，凡是定位在肾小管间质的肾功能不全患者都应进一步明确病因，考虑药物相关者应尽量明确致病药物，避免再次用药，以利于长期的肾功能保护。寻找患者的特定病因往往有赖于细致地查访其病史细节以及必要的特殊检查（如图）。本例患者就是通过逐步进行鉴别、定位和病因分析，确认病因为肾小管间质病，经再度追问病史后才最终确诊为马兜铃酸肾病。

图. 原发性肾小管间质疾病的鉴别诊断思路

　　近年来，药物相关的慢性肾小管间质疾病已经成为我国CKD的重要病因之一，其中，含马兜铃酸中药导致的马兜铃酸肾病（AAN）尤其值得关注。根据2010年完成的全国CKD患病率流行病学调查，在中国成年人群中，长期服用含马兜铃酸中药者占全部调查人群的1.5%，与eGFR＜60 ml/（min·1.73 m²）及白蛋白尿的患病率均显著相关，说明此类肾损伤患者可能并不少见。马兜铃科植物在我国分布较广，其中约半数被用作中草药或用于中成药成分，其中所含的化合物马兜铃酸Ⅰ（AA-Ⅰ）和马兜铃内酰胺Ⅰ（AL-Ⅰ）等均已被确认具有直接肾毒性，可致肾小管上皮细胞损伤，诱导转分化，抑制损伤修复，损伤微血管，导致肾间质缺血及纤维化。目前，已有明确肾损害报告的此类中药包括关木通、广防己、青木香、马兜铃、朱砂莲等，中成药主要包括含有关木通成分的龙胆泻肝丸和含有青木香成分的冠心苏合丸等。尽管自2003年以来上述药物已被国家药监局明令停用或需谨慎使用，但由于此类药物以往主要用于缓解消化道和心血管系统症状，民间用药十分广泛，目前许多农村地区仍存在滥用草药的现象。而此类疾病临床起病又十分缓慢、隐匿，故我国目前仍可见相关病例，临床医生需追溯病史，以防误诊和漏诊。最近国外研究还发现，以往被诊断为巴尔干肾病（地方性慢性间质性肾炎）的患者，是在长期食用混有含马兜铃酸类成分植物的面粉制品后患病，可出现肾小管间质疾病典型的临床或病理表现，且可检出肾皮质中的马兜铃酸-DNA加合物，因此实际上也同属肾小管间质疾病，提示环境植物的非药用致病作用值得关注。

　　AAN均为肾小管间质疾病。患者具有以下临床特点：多为中年以后发病，起病形式有三种类型：①急性AAN仅见于极少数患者，常因短期内连续或过量服用含马兜铃酸中药水煎剂所致，急性或亚急性起病，首发表现为急性肾损伤；②慢性AAN占本病的大多数，患者常有长期或间断反复服用含马兜铃酸中成药的历史，临床表现隐匿，发病时可能已终止用药数年，其特征符合慢性间质性肾炎的一般特点，多数表现为慢性进展性肾衰竭；③少数间断用药且剂量较低的患者还可表现为肾小管功能障碍或范科尼综合征。AAN的肾病理具有一定的特征性。肾组织活检的免疫病理检查通常为阴性。部分服用过量药物的患者光学显微镜检查可以见到类似急性肾小管坏死（ATN）的表现，常伴有肾小管裸基底膜形成。病变常呈弥漫性或多灶状分布，其特点是缺乏肾小管上皮细胞再生现象。大部分长期间断用药的患者除慢性间质性肾炎的特征外，肾间质内均较少见到炎性细胞浸润，肾小管萎缩和肾间质纤维化表现突出，部分患者还可见肾小球缺血性皱缩和肾小管旁微血管数目减少。

　　马兜铃酸肾病的诊断尚缺乏公认的金标准。临床诊断主要依赖：①患病前有明确的含马兜铃酸成分中（成）药用药史；②肾小管功能明显受损和（或）肾小球功能下降；③无长期或近期服用抗生素、NSAID、利尿剂等药物史；④可除外其他原因导致的肾小管间质肾病；⑤应用高压液相色谱法或其他方法从患者的残留用药中检出马兜铃酸成分。肾病理学的特征性变化或从肾组织中检出马兜铃酸-DNA加合物有助于确诊。当仅有临床证据时，急性AAN需与其他病因导致的急性肾小管坏死或急性间质性肾炎相鉴别，而慢性AAN需与缺血性肾病和镇痛剂肾病相鉴别。镇痛剂肾病是因长期过量服用镇痛药（常累计达1~2 kg）导致的慢性肾小管间质病，长期大量服药史以及特征性的影像学表现（尤其是肾乳头邻近部位的钙化影）有助于鉴别诊断。

　　迄今为止AAN尚无特效治疗方法。曾有学者提出应用糖皮质激素治疗可缓解肾功能学恶化，但现有的小样本非随机对照研究结果不一致，因此目前并不推荐应用。关于ACEI/ARB类药物治疗效果的研究仅限于动物实验且结果亦不一致，但鉴于其在CKD中对延缓肾功能恶化的肯定疗效，对于没有禁忌证的患者仍提倡应用。国内有一些应用其他种类中药治疗本病的动物实验以及临床尝试，结果尚不肯定。因此，目前对于AAN主要按照CKD的治疗原则进行支持对症治疗。

　　关于马兜铃酸肾病的预后，国内外报道具有显著不同。比利时学者在1997年报道15例女性患者的血清肌酐加倍时间平均为13个月，2年的肾生存率仅为17%，其肾功能下降显著快于其他间质性肾病。但是国内的病例则有所不同，我们曾对不同首发表现、平均随访2年的300例马兜铃酸肾病患者进行预后分析，发现在采取相同的延缓CKD治疗措施的情况下，这些患者肾功能变化的趋势并不完全相同：在随访第1年内，半数以上患者肾功能损害呈慢性进展；约1/3肾功能呈快速下降，在1年内进入ESRD；另有少数患者肾功能保持稳定。这些患者肾功能下降的总趋势相对比较缓慢，推测可能与我国患者在用药方式上大多数为长期、小量、间断服药有关。因此，对大多数患者来说，延缓肾功能恶化的有效治疗对改善其长期预后还是帮助的。

　　尿路移行上皮细胞癌（TCC）是与马兜铃酸类中药相关的另一个严重的药物不良反应。研究表明马兜铃酸类化合物可能通过与DNA形成加合物导致基因突变，引发肿瘤。据国内外学者报告，AAN患者发生尿路TCC的比例为20%~40%，显著高于其他CKD人群，其肿瘤发生距离开始服用相关中药的中位数时间约为10年，并呈多部位和高复发性的特点。本例患者即在服药后11年（进入ESRD 3年）后发生尿路移行上皮细胞癌，且在一年内再发。由此可见，对于AAN患者，不仅要监测其肾功能，针对慢性肾病制订治疗方案，还要特别关注泌尿系肿瘤的相关检查，做到早发现、早诊断。对于已进入ESRD的患者，更不应忽视此方面的问题。

来源：《北京大学第一医院大内科复杂病例巡诊精粹》