高尿酸血症通常伴随代谢综合征、高血压、慢性肾病和心血管疾病。然而，据报道，血清尿酸水平的高低与慢性肾病和心血管疾病有关。最近的一项总括性综述，包括对观察性研究、随机对照试验和孟德尔随机分析的meta分析，表明只有痛风和肾结石患者才存在血清尿酸水平明确作用的令人信服的证据。因此，尿酸被认为仅仅是肾脏和心血管疾病(包括高血压)的生物标志物，而不是真正的危险因素。有人提出，其他与尿酸盐相关的因素，包括黄嘌呤氧化还原酶(Xanthine oxidoreductase， XOR)和细胞内尿酸，而不是血清细胞外尿酸，可能是真正的危险因素。

 

　　日本Sapporo医科大学医学院肾脏与代谢学、心血管科Masato Furuhashi等发表在Hypertension Research上的一项基于人群的队列研究，调查未服用任何药物的非糖尿病受试者的高血压与血浆XOR活性的关系。

 

 

　　研究背景和目的

 

　　XOR是嘌呤代谢中次黄嘌呤和黄嘌呤氧化羟基化生成尿酸的催化和限速酶。XOR被转录并翻译为黄嘌呤脱氢酶(XDH)，可在翻译后转化为黄嘌呤氧化酶(XO)。XDH将NAD+还原为NADH，XO消耗氧气生成过氧化氢和超氧化物。因此，XOR的激活可能是活性氧物种(reactive oxygen species， ROS)的来源，导致多个组织中的氧化应激诱导损伤。

 

　　然而，由于人类的XOR活性非常低，因此很难测量血浆XOR活性。最近，开发了一种使用液相色谱-三重四极杆质谱法(liquid chroma- tography and triple quadrupole mass spectrometry)精确测量人体血浆XOR活性的方法。使用这种方法，研究者和其他人最近发现，血浆XOR活性与肥胖、吸烟、肝功能障碍、高尿酸血症、血脂异常、胰岛素抵抗和脂肪因子独立相关，表明血浆XOR活性可能是一种新的代谢生物标记物。

 

　　最近有报道称，156名日本受试者(男性/女性：68/88)的血浆XOR活性与高血压有关，他们接受了健康检查，以检查生活方式相关疾病的状态，包括高血压、糖尿病、血脂异常、内脏肥胖、高尿酸血症、动脉粥样硬化和脑血管疾病。然而，尽管使用抗高血压或抗高尿酸血症药物治疗的受试者被排除在外，但招募的已报告血浆XOR活性增加的受试者可能已接受其他共病的治疗，包括糖尿病、血脂异常和心脏病。在对糖尿病和/或心血管和肾功能不全的发病机制产生重大影响之前，XOR活性升高是否会导致血压升高尚不清楚。因此，血浆XOR活性与高血压之间的关系尚未完全阐明。该项研究在排除药物效应和糖尿病效应的情况下，研究普通人群血浆XOR活性与高血压之间的关系。

 

　　研究方法

 

　　在基于人群的队列研究中，Tanno–Sobetsu研究共招募627名日本受试者(男性/女性：292/335)，他们在2016年接受年度健康检查。为消除药物对血浆XOR活性的影响和糖尿病的影响，排除正在接受任何药物治疗和糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%受试者。研究共纳入271名受试者(男性/女性：119/152)。高血压定义为收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg。血脂异常定义为LDL-C≥140 mg/dL，HDL-C<40 mg/dL或甘油三酯≥150 mg/dL。高尿酸血症定义为尿酸>7 mg/dL。血浆XOR活性通过使用液相色谱-三重四极杆质谱法测量，以检测[13C2，15N2]-尿酸，使用[13C2，15N2]-黄嘌呤作为底物。

 

　　研究主要结果

 

　　研究受试者的基线特征

 

　　根据招募的未服用任何药物的非糖尿病受试者的基线特征，将是否存在高血压分为非HT组(n=197，男性/女性：85/112)和HT组(n=74，男性/女性：34/40)。HT组受试者年龄显著更大，体重指数(BMI)和腰围参考值显著更大；平均动脉压、收缩压和舒张压、谷草转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c和BNP水平显著更高；与非HT组相比，eGFR水平显著降低。非HT组和HT组之间尿酸水平没有显著差异。

 

　　HT组血浆XOR活性显著高于非HT组(中位数：血浆39 vs. 28 pmol/h/mL，P=0.028)(图1)。在所有受试者中，男性血浆XOR活性显著高于女性(中位数：血浆40 vs. 25 pmol/h/mL，P=0.001)。当受试者按性别分组时，HT组男性血浆XOR活性显著高于非HT组(中位数：血浆57 vs. 33 pmol/h/mL，P=0.020)，但HT组女性XOR活性并不显著高于非HT组(中位数：血浆33 vs. 23 pmol/h/mL，P=0.272)。

 

图1. 高血压患者和非高血压患者的血浆XOR活性

 

　　血浆XOR活性与各种参数的相关性

 

　　血浆XOR活性与肝酶、AST（r=0.540，P<0.001）和ALT（r=0.728，P<0.001）水平呈强正相关（图2A）。血浆XOR活性与平均动脉压（r=0.128，P=0.036）(图2B）和舒张压（r=0.132，P=0.030）（图2C）呈正相关，但与收缩压（r=0.101，P=0.098）（图2D）无相关性。

 

图2血浆XOR活性与各种参数的相关性

 

　　血浆XOR活性与高血压的关系

 

　　多变量逻辑回归分析显示，血浆XOR活性是调整年龄和性别后高血压风险的独立决定因素[OR:1.093（95%CI:1.030~1.173），血浆每10 pmol/h/mL，P=0.003] (模型1，AIC:274)(表1)。在高血压风险方面，性别和血浆XOR活性之间没有显著相互作用（P=0.906）。

 

　　当eGFR、BNP和体重指数额外纳入模型1时，血浆XOR活性成为高血压一个重要危险因素[OR:1.069(95%CI:1.005~1.148)，血浆每10 pmol/h/mL，P=0.034](模型2，AIC:263)。

 

　　当eGFR、BNP和HOMA-IR被添加到模型1中时，血浆XOR活性仍然是高血压的重要危险因素[OR:1.080(95%CI：1.015~1.161)，血浆每10 pmol/h/mL，P=0.015](模型3，AIC:257)。

 

　　当正在吸烟和饮酒习惯被纳入模型3时，血浆XOR活性是高血压的一个重要独立危险因素，模型中AIC最低[OR:1.091(95%CI:1.023–1.177)，血浆每10 pmol/h/mL，P=0.007](模型4，AIC:237)。

 

表1 高血压风险的多变量logistic回归分析

 

　　研究结论

 

　　该项研究表明，在调整年龄、性别、当前吸烟和饮酒习惯、eGFR、BNP、未服用任何药物的非糖尿病受试者的HOMA-IR后，HT组的血浆XOR活性显著高于非HT组。血浆XOR活性与平均动脉压(r=0.128，P=0.036)和舒张压(r=0.132，P=0.030)之间存在微弱的正相关性，但具有统计学意义，尽管该项研究中未发现血浆XOR活性与收缩压之间存在显著相关性。与血浆XOR活性与特定时间点的血压直接相关不同，持续高血浆XOR活性可能导致高血压风险。