对于心力衰竭（心衰）来说，β受体阻滞剂是国内外推荐的一线治疗药物。但是，有些心衰患者使用β受体阻滞剂治疗效果有差异，到底是什么原因呢？遗传因素在其中发挥了怎样的作用？
编者按：对于心力衰竭（心衰）来说，β受体阻滞剂是国内外推荐的一线治疗药物。但是，有些心衰患者使用β受体阻滞剂治疗效果有差异，到底是什么原因呢？遗传因素在其中发挥了怎样的作用？为了明确这些问题，华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队在中国人群中开展了一项大规模、多中心和观察性研究，证实了ADRB2基因的Arg16Gly A>G多态性与心衰患者临床结局密切相关。另外，G等位基因携带者预后更差，但其对β受体阻滞剂（BB）治疗的反应良好[1]。这项研究到底是怎么一回事儿？下面，我们将简要介绍该研究，并邀请汪教授进行专业解析。
研究简介
该研究旨在探讨β肾上腺素能受体（βAR）信号涉及的基因单核苷酸多态性（SNPs）与心衰患者对β受体阻滞剂反应的关系。
2403例慢性心衰住院患者作为第一队列被纳入一项多中心观察性研究，平均随访20个月。对β1AR和β2AR以及主要心脏G蛋白耦联受体激酶（GRKs）GRK2和GRK5的基因进行分析，以识别SNPs，并根据基因型对患者分层。第二队列纳入919例慢性心衰患者，以验证第一队列中观察到的相关性。体外研究评估队列研究中识别的关键SNPs的信号传导特性。
数据表明，β2AR基因（ADRB2）存在Gly16等位基因的心衰患者比携带Arg16纯合子者的复合终点（心血管死亡或心脏移植）风险增加。值得注意的是，这些患者表现出对β受体阻滞剂治疗呈G等位基因剂量依赖性的有益反应，而携带Arg16纯合子者对β受体阻滞剂治疗没有反应。这一Arg16Gly基因型依赖性的异质性对于心衰临床结局的影响在第二队列人群中被成功验证。此外，体外实验表明，G等位基因携带者的β2AR耦联抑制性腺苷酸环化酶g（Gi）蛋白信号存在缺陷。
这些发现进一步解释了心衰患者对β受体阻滞剂治疗反应的异质性，并提供了个体化β受体阻滞剂治疗的理论依据。
《国际循环》：您的团队去年公布的βAR系统基因变异显著影响中国人慢性心衰长期预后及β受体阻滞剂疗效的研究是该方向在中国人群中开展的第一项大规模、多中心临床研究，请问选择这个研究思路是出于什么考虑？
汪道文教授：慢性心衰是各种心脏疾病的终末期表现，治疗上存在一定困难。心衰人群十分庞大，其5年死亡率在50%以上，若治疗不合理则死亡风险更高。在心衰领域，神经体液调节方面取得了诸多进展，第一个重大进步是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的问世，明显改善了心衰患者长期预后，使5年死亡风险降低24%。第二个具有里程碑式意义的治疗是β受体阻滞剂，在西方人群中证实选择性的β1受体阻滞剂可降低心衰患者死亡风险34%。这两类药物均被指南推荐为心衰治疗的基本用药。
然而，我国大约有50%的心衰患者未使用β受体阻滞剂，若其治疗有效但未使用，这部分患者则会错失改善心衰预后的机会。β受体阻滞剂治疗在白人中效果明显，但在黑人中几乎无效，那么中国人使用是否有效？这个问题一直没有答案，临床经验证明它可能有效，但还需临床研究来回答。这就涉及种族差异和遗传变异的问题。所以我们启动了这项多中心研究工作，证明了中国人使用β受体阻滞剂是有效的，且与在西方人中的效果来源不同。
《国际循环》：从研究结果来看，ADRB2 Gly16基因型慢性心衰患者对选择性β受体阻滞剂治疗的反应很好，降低长期死亡风险36%~62%，而ADRB2 Arg16纯合子携带者使用β受体阻滞剂疗效不明显，这是否意味着未来在给慢性心衰患者处方选择性β受体阻滞剂时，最好做一下ADRB2的基因筛查？未来慢性心衰领域可能实现精准治疗？
汪道文教授：研究长期随访30多个月，证明中国心衰患者使用β受体阻滞剂在半年以上者，无论剂量大小，全因死亡风险降低41%，心血管死亡风险降低42%。这意味着，中国人使用β受体阻滞剂降低死亡风险幅度比西方人高，获益更大。进一步研究其与基因变异的关系发现，β2受体第16位氨基酸基因变异者，死亡风险明显增加；若纯合子变异，5年死亡风险高达80%。
反过来，发生基因变异的患者使用β受体阻滞剂的治疗效果最好——纯合子变异，死亡风险降低68%；杂合子变异，死亡风险降低34%。而且，这在基因水平上是一种剂量相关的降低效应。另外，中国人该基因变异频率约为62%，这也解释了为何中国人使用β受体阻滞剂比西方人获益更大。从这个角度讲，未来应该实行精准治疗，基因分析效果更好，针对性更强。有基因变异者，尽可能使用β受体阻滞剂，即使小剂量也会获益；没有基因变异者，若有困难则可不用β受体阻滞剂。我们随后还开展了更多研究，很多其他相关基因也提示β受体阻滞剂治疗存在这种效果。
《国际循环》：从研究报告看，β受体阻滞剂治疗对中国心衰患者有效，同时选择性β受体阻滞剂使患者心血管死亡或心脏移植的风险显著下降，其改善心衰患者预后的可能机制是什么？
汪道文教授：心脏交感神经兴奋通过β1受体使心率加快，心肌收缩力增强，传导加快，以适应人体活动。这个系统由肌蛋白耦联受体调节，其下游有肌蛋白，兴奋之后马上被抑制。另外，心脏交感神经兴奋后，β2受体下游的抑制型肌蛋白被激活来抑制β1受体的作用。正常情况下，β2受体对β1受体进行精细调节。异常情况如慢性心衰时，β1受体被持续激活，以维持交感兴奋。然而，β1受体被持续激活后，除了使心肌收缩力增强，钙调蛋白激酶Ⅱ也会被激活，导致心肌细胞凋亡和坏死，使心衰逐渐加重。因此，心衰时应使用β受体阻滞剂在一定程度上阻断β1受体，使其不要过度兴奋。
我们采用基因敲除动物的心肌细胞和人淋巴细胞对β2受体变异能力进行研究，证明β2受体第16位氨基酸基因变异会导致β2受体功能下降，使其抑制β1受体的作用大大减低。所以，β1受体更加“猖狂”，其持续激活导致更多心肌细胞发生坏死和凋亡。这也可以理解为何β2受体第16位氨基酸基因变异患者的死亡风险更高。正因为这部分患者的β1受体更加“猖狂”，特别需要一支队伍——β1受体阻滞剂来“打击”它，非常巧妙地解释了为何这种基因变异的心衰患者死亡风险高，使用β受体阻滞剂降低死亡风险的效果特别好。
β2AR Arg16的多态性
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