鉴于有关急性心衰患者安全、有效的静脉用药的持续研究结果难如人意,众多临床医生对血管舒张肽-松弛肽(relaxin)的剂量探索研究结果期盼不已。
“急性心衰患者应用relaxin的前期研究” (Pre-RELAX-AHF)显示,至少在其中之一的试验剂量下,在标准治疗基础之上静脉应用relaxin48小时可更好的缓解呼吸困难症状,差异有统计学意义(p=0.044)。relaxin似乎亦可明显降低6个月心血管死亡率(p=0.046),可能降低60天心血管死亡率及再入院率,但差异未达到统计学意义(p=0.053)。
鉴于有关急性心衰患者安全、有效的静脉用药的持续研究结果难如人意,众多临床医生对血管舒张肽-松弛肽(relaxin)的剂量探索研究结果期盼不已。
“急性心衰患者应用relaxin的前期研究” (Pre-RELAX-AHF)显示,至少在其中之一的试验剂量下,在标准治疗基础之上静脉应用relaxin48小时可更好的缓解呼吸困难症状,差异有统计学意义(p=0.044)。relaxin似乎亦可明显降低6个月心血管死亡率(p=0.046),可能降低60天心血管死亡率及再入院率,但差异未达到统计学意义(p=0.053)。
Pre-RELAX-AHF研究结果于今天发表在《柳叶刀》杂志网络版上。
此项研究仅入组数百患者,尚无最终结果。令人鼓舞的是在此项双盲、安慰剂对照研究中,relaxin应用30天,即使在最高试验剂量下亦未发生致肝肾功能不全、低血压、心率失常、电解质紊乱或其他副作用。
基于此项研究结果及安全数据,Teerlink及其同事确定将30 µg/kg/d作为将来更多有关relaxin随机研究的最适剂量。
同以往有关急性心衰的药物试验相比,此研究的设计者在诸多方面都有所创新。其中之一,他们前瞻性的入选特定的人群,并广泛的随访临床终点,而不仅限于血流动力学改变、液体排除量或其他替代终点。
Teerlink 接受heartwire采访时提及:“坦诚的讲,试验前我们并不能明确哪种临床终点可以得到改善,但我们能做的是,观察患者对治疗的反应方式是否同我们预想的一样”
试验终点包括症状改善、心衰加重、住院时间、出院后的临床结果。
最终,几乎所有的结果都倾向于“有利”,不管是否有统计学差异,“而这正是我们所预想的整体趋势”。
Relaxin同安慰剂比较,主要试验终点部分有效结果 (n=60); results for 10 µg/kg/day (n=40)入选Pre-RELAX-AHF的急性心衰患者要求肾功能受损,收缩压保持在正常水平以上,> 125mmHg。心衰定义不仅要有症状,还要求BNP升高。
既往有关急性心衰的药物试验中,心衰定义往往过宽,很多患者收缩压低于90mmHg,Teerlink认为,“这在临床实践中并不常见,Pre-RELAX-AHF研究的人群比例更符合临床实际情况。”
Dr Clyde W Yancy指出,此研究一大亮点是患者在短时间即入院16小时内,便随机分组接受治疗,远远早于以往的急性心衰药物试验。这就意味着入选此研究的并非初始治疗无效患者或者已经住院1-2天、已接受有效治疗的患者;既往急性心衰药物试验的最大问题之一就是患者人群的异质性,此项研究里程碑式的解决了这个问题。
Dr. Adrian F Hernandez 和 Dr. Christopher B Granger (Duke Clinical Research Institute, Durham, NC)在Teerlink等论文的编者按中写道,目标人群定为血压正常或升高的患者…研究者更有可能获得治疗达到的效果。和低血压的患者相比,这些患者更可能左室收缩功能尚存,死亡率更低。
但编者们继续写道,鉴于研究的探索性质,Pre-RELAX-AHF结果尚需进一步解释;尤其是它是小样本心衰研究,其益处可能只是出自偶然。鉴于疗效缺乏剂量依赖性、短期治疗便获得令人惊奇的出院后预后,比如180天的心血管死亡…,因此结果太乐观以至可能偏离现实。然而,最后的分析表明,应用relaxin的安全性及临床改善趋势证明了进一步研究的可行性。
采访中,Teerlink推测了短期应用relaxin产生持久的临床疗效的可能机制。“有可能是因为偶然性,但生物学机制及观测一致性表明可能有长期的有益作用。其生物学机制是接受治疗的患者症状改善更快,充血亦改善更快。”Teerlink谨慎的提出了进一步假设,“尽早治疗急性心衰,relaxin可能降低机体的氧化应激,进一步减少终末器官功能损害,改善长期预后。”
(翻译 齐保振 复旦大学附属中山医院)