我国有2亿高血压患者。高血压是最常见的心血管疾病，是我国心脑血管疾病最主要的危险因素，已经成为重要的公共卫生问题。临床实践表明，大多数高血压患者需要联合应用两种或两种以上降压药物血压才能达标。单药治疗的血压达标率仅为40%，联合治疗时达标率达到60%~80%。多项研究表明，控制高血压是预防脑卒中及心血管疾病的关键。我们完成的国家九五课题非洛地平降低事件研究（FEVER）提示，钙通道阻滞剂（CCB）联用利尿剂的疗效优于单用利尿剂。但CCB与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联用的疗效是否优于CCB与利尿剂合用呢？尚未知晓。本研究对高血压进行综合干预，包括起始联合应用小剂量降压药物、小剂量他汀类调脂药物及生活方式干预。综合干预有利于控制高血压及其他心血管危险因素，有利于提高血压达标率，进一步降低心血管事件发生的危险。本研究的主要目的是观察对存在心血管危险因素的高血压患者进行综合干预（联合降压、调脂及生活方式干预）对心血管事件的影响。本文就本阶段研究随机治疗8周时的血压控制情况做简要报告。

1． 对象和方法
1.1 对象
    ⑴ 入选标准：同时具备以下4项条件者方可进入研究：原发性高血压患者（包括需要联合降压治疗的高血压）、年龄50～79岁、伴有一项或一项以上心血管危险因素以及有提供知情同意的能力。
    ⑵ 心血管病发生的危险因素包括以下一项或几项者：有脑卒中病史、有心肌梗死史、稳定性心绞痛、外周血管病、2型糖尿病、超重或肥胖、血脂异常、早发心血管病家族史、吸烟和左室肥厚。
    ⑶ 排除标准：继发性高血压、急性心脑血管事件发作、伴有严重肝脏或肾脏疾病或有研究药物禁忌证等其中一项者。

1.2 方法
    本研究为全国多中心前瞻性大规模随机开放对照盲终点评估（PROBE）的临床研究。

    ⑴ 导入期：导入期第2周门诊复查，坐位血压水平为140~179 mm Hg和（或） 90~109 mm Hg的患者进入随机。

    ⑵ 随机：采用互联网进行中心随机，各协作单位将符合随机条件患者的简要情况填写申请表，递交后由计算机程序自动分配随机治疗号码，据此为患者分发相应研究药品。随机号码标记在研究药品包装盒上，按2 × 2析因方式分配。将全部随机患者分为降压治疗A组或B组，其中血总胆固醇水平为4.0~6.1 mmol/L的患者被随机分为入他汀调脂治疗组或常规治疗组。

    ⑶ 降压治疗方法：患者被随机分配到联合降压治疗A组或联合降压治疗B组，A组应用氨氯地平2.5 mg/d和复方阿米洛利半片/天（半片含阿米洛利1.25 mg， 氢氯噻嗪12.5 mg）。B组应用氨氯地平2.5 mg/d和替米沙坦40 mg/d。

    ⑷ 随访方法和内容：随机后第2周，第1、2、3个月各随访一次，此后每3个月至少随访一次。随访中根据目标血压和患者耐受性调整治疗药物和剂量（图1）。随访中测量血压，收集严重事件证据材料。计划随访4年。

    ⑸ 研究终点
    a) 主要终点：重要心血管事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡）。
    b) 次级终点：总心血管事件、冠心病、脑卒中、心肌梗死、心血管死亡、夹层动脉瘤、心力衰竭、总死亡、新发心房颤动和新发糖尿病等。
    c) 其他指标：血压变化、血压达标率、眼底变化、简易精神状态评估量表（MMSE）变化、生活质量变化、生活方式变化（包括限盐量、减重量、运动量和戒烟率）、高血压知识认知率。

    （6）质量控制：研究开始前组织协作会，对所有参加的研究人员进行统一培训。建立研究专用网站（www.chiefstudy.com ），各单位填写纸质和电子病历表格。对研究数据进行逻辑核对。协作中心办公室协调整体研究工作，定期公布研究进度，编写研究简报，解决研究中存在的问题；专人管理数据，及时解决疑问；派监查员定期到协作单位进行监查，完成监查报告。独立数据与监测委员会定期监测分析资料。独立的终点委员会对主要终点事件进行盲法评估。

    （7） 统计分析：由统计学家用SAS软件进行统计分析，本次仅统计部分患者随机降压治疗8周的血压变化与达标率。


2. 阶段结果
    2008年3月正式开始研究，预计2011年完成研究。本阶段的初步结果如下：

2.1受试者
    全国180多家单位入选患者，至2008年10月已随机治疗高血压患者13 000例。

2.2 血压变化
    随机后8周，平均血压从基线的157/93 mm Hg降至132/80 mm Hg。

2.3 血压控制率
    随机后第2、4、8周的血压控制率分别达到42%、57%和70%。

3.讨论
    近30年来，国内外一系列大规模多中心随机对照的抗高血压临床试验及汇总分析表明，降低高血压患者的血压水平是预防脑卒中及心血管事件的根本。联合降压治疗是血压达标的关键。VALUE试验提示，尽早控制血压有利于减少血管事件。高血压常伴有多种危险因素，联合降压、适度调脂和生活方式综合干预是高血压治疗研究的方向。

3.1 与同类联合降压研究的比较
    近期完成的有代表性的抗高血压联合治疗试验（如ACCOMPLISH和ASCOT试验）均为大样本随机对照试验。ASCOT试验也是探讨联合降压与调脂治疗的效果，本研究与其不同之处在于初始即随机应用小剂量联合降压治疗，ASCOT试验为首先应用CCB或β受体阻滞剂，血压控制不理想时再分别加用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或利尿剂。本研究给予以社区为基础的生活方式干预，有别于ASCOT试验。本研究对总胆固醇水平4.0~6.1 mmol/L者随机应用他汀治疗；而ASCOT则对≤6.5 mmol/L者随机用他汀治疗。本研究与ACCOMPLISH试验也有不同之处：本研究起始治疗随机用CCB加ARB或CCB加利尿剂，而ACCOMPLISH起始治疗随机用利尿剂加ACE抑制剂或CCB加ACE抑制剂。中国人应用ACE抑制剂后咳嗽发生率较高。高血压是进行性心血管综合征，综合干预是高血压管理的方向。本研究与以上同类研究比较具有一定的特点和优势。

3.2 阶段降压疗效的分析
    本研究的阶段分析表明，苯磺酸氨氯地平+替米沙坦和苯磺酸氨氯地平+复方阿米洛利两种联合治疗方案治疗8周均能使患者血压明显降低，降压有效率达70%。CCB在我国高血压患者中应用广泛，有调查显示40%的高血压患者应用CCB。我国所完成的大多数大样本高血压临床试验，如中国老年收缩期高血压试验（Syst-China）、上海老年高血压研究（STONE）、成都高血压干预研究（CINF）和非洛地平降低事件研究（FEVER）等均以二氢吡啶类CCB为基础用药，中国高血压患者对CCB治疗的反应较好，不良反应少，国产制剂价格相对便宜。本研究用药苯磺酸氨氯地平、替米沙坦和复方阿米洛利均为国产上市药品，是2005年中国高血压指南推荐的常用降压药物，适用于我国大多数高血压患者。复方阿米洛利包含阿米洛利2.5 mg（保钾利尿剂）及氢氯噻嗪25 mg（排钾利尿剂），两者合用有利于提高降压疗效和减少不良反应。氨氯地平是长效CCB，半衰期长达35小时，多项大样本试验提示长期应用该药能够明显减少脑卒中及心血管事件，尤其对脑卒中的预防有优势。我国是脑卒中高发国家，控制高血压的主要目标是降低脑卒中风险。我国学者进行的汇总分析共包括12项临床试验，总计纳入94 338例患者，结果显示与其他降压药相比，氨氯地平能够降低脑卒中的风险达19%（P<0.001），心肌梗死风险降低7%（P=0.03）。替米沙坦为新型强效AT1受体拮抗剂，降压作用平稳。有研究提示替米沙坦可以延缓2型糖尿病患者蛋白尿的进展，改善高血压患者的血管内皮功能。Sharma等报告氨氯地平+替米沙坦的固定复方制剂较氨氯地平单药治疗能够更有效地降低高血压患者的血压，治疗12周的血压反应率达87.5%，同时拥有良好的耐受性。

    本研究采用多中心大样本随机对照临床研究方法评估以CCB为基础的优化联合降压治疗方案，是国际上规模最大的高血压综合干预研究，包括了初始联合降压、调脂和生活方式干预等诸多方面，有利于全面控制危险因素，我们期待该综合干预方案能够降低高血压患者发生心血管事件的危险，为提出适合国人的高血压综合治疗方案提供更多有力的证据。