编者按：中华医学会第二十次全国心血管年会暨第十二届钱江国际心血管病会议（CSC&QICC 2018）在浙江杭州隆重召开，大会特设钱江海外视野论坛，邀请多位海外专家就心血管疾病预防管理及治疗策略领域的前沿进展进行阐述。降脂治疗作为预防心血管疾病的关键措施，一如既往引人关注。面对当前不断上升的心血管疾病发病率和死亡率，如何有效预防已经成为临床最亟待解决的问题之一。降低患者的心血管风险，核心在于血脂管理，目前临床在血脂控制中面临哪些困难、需要进行什么调整，来自美国CGH医学中心、美国脂质协会前主席、伊利诺伊大学预防心脏病学主任Peter P. Toth教授对上述问题进行阐述。

 

美国CGH医学中心、美国脂质协会前主席、伊利诺伊大学预防心脏病学主任 Peter P. Toth教授

 

　　血脂管理意义重大，但当前的治疗模式下控制不佳

 

　　众所周知，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平能减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。关于LDL-C究竟在动脉粥样硬化中扮演什么角色，Toth教授解释道，LDL微粒作为人体内源性脂代谢的最终产物，若LDL受体不能及时清除循环系统中多余的LDL，则会造成脂肪沉积于血管壁形成动脉粥样硬化斑块，最终导致ASCVD。因此，控制LDL-C水平在血脂管理中意义重大。

 

　　近20年来，大量的基础研究和临床试验数据证实，LDL-C水平与动脉粥样硬化的发展过程密切相关。早在2004年，Grundy教授的研究已经表明，患者的冠心病（CAD）相对风险随LDL-C水平增加而增加，二者呈线性相关（图1）。

 

图1. CAD风险与LDL-C水平的关系

 

　　目前，临床的血脂管理实践中，尽管大部分患者已接受他汀类药物治疗，但血脂控制现状仍不容乐观。指南同时指出，他汀单药治疗并非唯一的出路。这种推荐意见针对当下血脂管理的实际情况提出，并非空穴来风。根据心脏保护研究联合工作组的报告，与安慰剂对照组相比，进行他汀单药治疗的患者5年期主要CV事件的相对风险确实显著下降（降幅24%，P＜0.0001），但绝对风险仍然高达19.8%（图2）。这提示临床，在他汀单药治疗的基础上，如果想真正实现对心血管的充分保护作用，也许需要更为有效且安全的血脂管理模式。

 

图2. 他汀单药治疗患者的主要CV事件风险

 

　　LDL-C控制目标越低越好，强化LDL-C目标会带来更大获益

 

　　胆固醇治疗试验（CTT）协作组针对14项血脂管理临床试验的大型荟萃分析结果显示，患者的LDL-C水平每降低1 mmol/L，其1年内CVD风险就会降低20%（图3）。

 

图3. LDL-C水平与1年内主要CHD事件风险的关系（Baigent C et al. Lancet. 2005;366:1267-1278.）

 

　　CTT系列研究继续进行，此后针对27项随机试验中个体数据的荟萃分析显示，对各类心血管风险的患者而言，LDL-C水平降得越低，临床主要心血管事件风险就越低（图4）。

 

图4. LDL-C降低程度与主要心血管事件风险改善情况的相关性

 

　　随着类似结果的循证证据不断涌现，越来越多的医学工作者产生了一个疑问，即患者的LDL-C水平是否越低越好？更低的LDL-C能否带来更多的获益？

 

　　为解决这个困惑，美国心脏病学学会2014年发表了一项针对血脂管理与心血管风险的研究（LDL-C基线平均值≥175 mg/dl）。结果显示，LDL-C降低程度越大，患者的CV事件风险就越低，其中LDL-C水平最低（＜50 mg/dl）的患者，不仅CV事件相对风险最低（HR＜0.4），其主要CV和冠状动脉事件发生率也最低，仅为4.4%（图5）。

 

　　这些研究的结果为血脂管理目标提供了强有力的证据支持，即患者的LDL-C水平控制得越低越好，更低的LDL-C能带来更多心血管获益。

 

图5. LDL-C水平与主要事件风险的关系

 

　　联合治疗潜力巨大，可进一步降低LDL-C

 

　　IMPROVE-IT研究是一项针对联合降脂治疗开展的大型国际研究，共纳入18 144例急性冠状动脉综合征发作10天内的患者，以CV死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建和卒中为主要终点，将入组患者随机分为辛伐他汀40 mg单药治疗组和依折麦布10 mg/辛伐他汀40 mg联合治疗组，随访至少2.5年以上。结果显示，与单药治疗组相比，联合治疗组的主要终点事件风险显著降低（4562例 vs. 4983例，RR=0.91，P=0.007）。此外，联合治疗组的患者不仅初次事件风险更低（HR=0.936，P=0.016），其再发事件风险的改善效果也更为显著（RR=0.88，95%CI：0.79~0.98）（图6）。

 

图6. 依折麦布联合治疗 vs. 辛伐他汀单药治疗

 

　　IMPROVE-IT研究表明，依折麦布联合治疗能在他汀单药治疗的基础上进一步降低LDL-C水平，不仅有助于提高达标率，更重要的是，这显著降低了患者的主要终点事件风险。

 

　　此外，危险程度更高的人群进行依折麦布联合治疗的临床效果可能越好。研究人员对IMPROVE-IT研究中特殊群体展开分析，比较依折麦布联合治疗与他汀单药治疗在糖尿病人群和普通人群中的临床效果差异。最终结果显示，联合治疗在糖尿病患者中的临床效果更为突出，与单药治疗组相比，主要终点事件风险显著降低14%（HR=0.86，95%CI：0.78~0.94，Pint=0.023）（图7）。

 

图7. 糖尿病人群与健康人群进行依折麦布联合治疗与他汀单药治疗的比较（Giugliano， RP. Circulation. 2018;137:1571-8）

 

 

　　关于LDL-C达标在高危患者ASCVD预防中的重要意义，在临床已经获得广泛的认同。但对于LDL-C已经处于达标范围内的患者，继续降低LDL-C是否会带来进一步的获益呢？

 

　　2017年ACC公布了FOURIER研究的结果，这是一项针对非他汀类药物降脂治疗的主要终点研究。在FOURIER研究中，将患者的LDL-C控制在不同水平，观察其对应的风险情况。结果显示，随LDL-C水平下降，患者的主要事件相对风险不断降低，即使在已经达到指南推荐的LDL-C标准后，继续降低LDL-C依然能带来巨大的临床获益。当LDL-C从50 mg/dl降至20 mg/dl以下时，患者主要终点事件的相对风险仍呈明显的下降趋势，HR从0.75（95%CI：0.64~0.86）降至0.69（95%CI：0.56~0.85），降幅具有显著统计学意义（P=0.0001）（图8）。

 

图8. FOURIER研究种不同LDL-C水平对应主要终点事件风险（Giugliano RP， ESC Congress 2017， Barcelona; 8/28/2017.）

 

　　进一步降低LDL-C带来的这种获益并非暂时的，FOURIER研究的随访结果显示，与LDL-C水平＞100 mg/dl的患者相比，LDL-C＜10 mg/dl的患者1个月后主要事件的风险显著下降，降幅达41%（图9）。

 

图9. 比较治疗组与对照组1个月后主要终点事件风险

 

　　目前，也会有人对LDL-C进一步降低的安全性表示担忧。FOURIER研究延长分析的结果显示，与LDL-C≥100 mg/dl的患者相比，LDL-C＜10 mg/dl的患者出现严重不良反应（HR=0.94，P=0.61）和终止药物治疗（HR=1.08，P=0.78）的风险并无显著差异，但患者的主要终点事件情况得到显著改善，其中CVD、心肌梗死及卒中的相对风险降低达41%（HR=0.59，95%CI：0.47~0.92，P=0.02）（图10）。这表明，达标后进一步降低LDL-C水平，能在保证临床安全性的前提下，取得更为显著的治疗和心血管保护效果。

 

图10. 不同LDL-C水平的临床效果和安全性

 

　　结 语

 

　　动脉粥样硬化在高危中年人群中的早期发作具有一系列临床表现，降低LDL-C水平是有效的临床管理措施。对于极高危人群而言，应当进行更严格的血脂管理，LDL-C水平低一些好一些。IMPROVE-IT试验显示，依折麦布联合治疗能够在他汀单药治疗的基础上进一步显著降低患者的CHD风险。同时，FOURIER等试验的结果为进一步降低LDL-C的安全性提供了有力的证据。《中国成人血脂异常管理指南（2016版）》推荐，依折麦布联合中等强度他汀治疗为适宜中国人群的强化降脂方案。 由此可见，作为比单药治疗更积极有效且安全的LDL-C管理策略，联合治疗在临床的应用将越来越广泛。