简介 致动脉粥样硬化的血脂异常是早期发生心血管疾病的主要危险因素，即循环中致动脉粥样硬化的富含胆固醇的含载脂蛋白B（apo B）如低密度脂蛋白（LDL）增多，而含抗动脉粥样化的载脂蛋白AⅠ（apo AⅠ）的高密度脂蛋白（HDL）则减少。事实上，HDL每降低0.0259 mmol/L (1mg/dl)，男性患者中CHD危险性增加约2%，女性患者则增加约3%。许多大型的流行病学研究证实，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度低是冠心病（CHD）的独立危险预测因素。

    循环中致动脉粥样硬化性脂蛋白（LDL，极低密度脂蛋白[VLDL]，中密度脂蛋白）的紊乱和HDL的紊乱，与内皮功能障碍的产生相关，而内皮功能障碍的快速形成受炎症和氧化应激影响。由此可见，脂质异常、炎症和氧化应激与动脉粥样硬化的产生有极密切的关系。 慢性、轻度的炎症是动脉粥样硬化的特征之一， 其典型试验室检查表现为血清C反应蛋白增多。C反应蛋白是重要的心血管危险因素。炎症的积累导致致氧化因素与抗氧化因素的失衡（致氧化因素增加，抗氧化因素减少），因此氧化应激是内皮功能障碍的基础。内皮功能障碍是动脉粥样硬化病理生理变化中的中心步骤，动脉粥样斑块组成的分析证实蛋白和脂质氧化产物的积聚常伴随局部氧化应激的出现。通过糖化蛋白结合，LDL易于在动脉壁内沉积，这使LDL成为动脉壁细胞氧化的主要底物，且在炎症部位可以发现LDL浓度是增加的。

    氧化的LDL（oxLDL）具有多种致动脉粥样硬化特性，包括诱导巨噬细胞内胆固醇的积聚以及活化其致炎、免疫、促凋亡和细胞毒活性。oxLDL的大部分致炎症特性由LDL脂质过氧化形成的双重活性产物产生。因此，动脉粥样硬化可以视作动脉壁的慢性炎症性疾病，部分由oxLDL介导，部分由其他致炎症性因素介导，如炎性巨噬细胞及巨噬细胞细胞源性泡沫细胞产生的细胞因子、金属蛋白酶（MMPs）以及磷脂酶。即使在LDL升高情况下，逐步升高HDL浓度也可以降低心血管危险性，并避免患者发生CHD。

    正常功能的HDL 血清中HDL密度为1.063~1.210 g/ml，由具有异质性的盘状和球状颗粒组成。新生的未成熟HDL颗粒通过三磷酸腺苷结合子转移子A1介导释放，易于获得细胞膜上的胆固醇和磷脂。随后，由卵磷脂：胆固醇酰基转移酶介导的HDL-C酯化作用能产生小的球形HDL3。这种转化作用存在于许多步骤中，包括胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的胆固醇酯和甘油三酯在HDL与含apo B的脂蛋白间的交换、清道夫受体B1介导的肝细胞对胆固醇的选择性摄取以及肝酯酶介导的磷脂和甘油三酯的水解。 与其他脂蛋白相比，循环中HDL浓度最高（在微摩尔浓度级别内）；其主要亚型HDL2和HDL3颗粒的浓度一般在2~6μM范围内。其他脂蛋白的血清浓度在毫微摩尔浓度级别范围内（VLDL和富含甘油三酯的脂蛋白）或在微摩尔浓度的较低范围内（LDL为1~2μM）。有证据显示大HDL和小HDL都是CHD病程或心血管危险性的预测因素。 HDL颗粒拥有多种抗动脉粥样硬化活性，包括从动脉壁向肝脏逆向转运胆固醇并清除、抗氧化作用、抗炎作用、抗细胞凋亡、抗血栓形成、抗感染以及血管舒张作用。 胆固醇从外周血细胞，特别是巨噬细胞中外流，构成了胆固醇逆向转运的第一步。不含脂质的HDL载脂蛋白，主要是apo AI，能促使细胞胆固醇和磷脂的特异性清除。成熟HDL通过清道夫受体B1同样能诱导非特异性胆固醇清除，这一过程通过胞吞作用实现。目前认为HDL中脂质含量的下降会增加其转运细胞内胆固醇的能力。因此，小的、脂质含量较少的HDL颗粒接受胆固醇的能力强于大的富含脂质的HDL。 HDL抗氧化活性主要表现为抑制LDL氧化， LDL被认为是HDL抗氧化作用的主要生理位点。这种活性功能上依赖于拥有抗氧化特点的载脂蛋白和酶类的存在。Apo AI是HDL抗氧化活性的主要成份，通过清除LDL、动脉壁或同时清除两者中氧化的磷脂，可以抑制或推迟LDL氧化，或同时达到这两种效果。与大HDL相比，小HDL似乎能更有效的获取氧化脂质，清除胆固醇的能力也占优势。因此，小而密HDL3能更有效的保护LDL避免氧化应激发生。这种有效的抗氧化活性与LDL中氧化脂质，主要是过氧化脂质的失活有关，并通过非酶和酶机制协同作用诱导。通过LDL氧化脂质的肝脏转运，小而密HDL颗粒可能能为组织中LDL提供氧化应激的保护作用。 HDL的抗炎活性表现为细胞因子介导的黏附分子表达的下降，动脉壁内中性粒细胞浸润的减少以及活性氧物质（ROS）的产生降低。 HDL抗炎作用可能具有以下特点：通过HDL相关酶类水解致炎性的氧化脂质，机制上类似于HDL抗氧化活性；通过转化生长因子β的诱导，抑制内皮细胞中细胞因子诱导的黏附分子的表达，并使白细胞介素－6的产生减少；抑制血小板活化因子的合成，减弱单核细胞趋化蛋白-1的表达。内皮细胞内HDL3抑制黏附分子表达的能力强于HDL2，小HDL3颗粒的抗氧化活性的有效性也强于HDL2。 

    抗动脉粥样硬化功能受损的HDL 出现急性期反应和炎症相关的脂质异常时，HDL会出现明显的结构和功能的改变。

    载脂蛋白的改变 由于apo AI合成下降、HDL分解且apo AI被血清淀粉酶A置换加速，HDL中apo AI浓度可能下降。血清淀粉酶A通过急性期诱导能置换HDL颗粒表面的apo AI和其他载脂蛋白；小HDL3是apo AI的主要血清内载体。血清淀粉酶A还能增强HDL与糖化蛋白的结合，促使动脉壁中HDL固定，并使HDL从循环中清除加速。综合以上作用，使其具有致动脉粥样硬化特性。 此外，对于低HDL浓度的代谢性疾病如代谢综合征、2型糖尿病和CHD的患者，在炎性状态下，包括对氧磷酶1、血小板活化因子乙酰水解酶和卵磷脂：胆固醇酰基转移酶在内的HDL相关酶类均可能出现功能降低、数量减少或同时出现功能及数量的异常。

    脂质组成的改变 脂质异常和炎症情况下，HDL脂质组成也可能有类似的改变。甘油三酯的富集是HDL脂质组成异常中最常见的情况，常在急性期出现。高甘油三酯血症时由于CETP活性增高，HDL甘油三酯含量也会升高。HDL核心中，CETP介导的甘油三酯与胆固醇酯的置换会引起血清HDL-C浓度降低，这是急性期反应和代谢综合症及2型糖尿病脂质异常的另一个特点。

    HDL颗粒稳定性和血清中滞留时间降低 另一个导致致动脉粥样硬化脂质异常中血清HDL浓度降低的机制是，肝酯酶作用下富含甘油三酯的HDL脂解后小HDL颗粒被快速清除，脂解过程中apo AI从HDL脱落使循环中富含甘油三酯的HDL不稳定，以及富含甘油三酯的脂蛋白产生的HDL形成中必需的脂肪分解表面片断可利用性降低。因此，甘油三酯含量的增加是HDL颗粒稳定性和血清中滞留时间降低的一项重要因素。 

    HDL代谢异常 HDL的异质性主要受HDL代谢异常调节。致动脉粥样硬化的低HDL-C脂质异常和胰岛素耐受时，循环中大的富含胆固醇的HDL2浓度降低与HDL-C浓度变化类似，而小的含胆固醇较少的HDL3浓度受影响波动于相对较小的范围内。受这些代谢改变的影响，HDL颗粒逐渐失去正常生理活性，并获得新的特性。这些变异HDL颗粒称为功能障碍性HDL，且已提出HDL拥有“变色龙样”特性。这种富含甘油三酯的HDL通过清道夫受体B1向肝细胞转移胆固醇酯的能力受损。 同样，富含血清淀粉酶A的HDL3也会导致肝细胞对胆固醇酯摄取减少，且降低了HDL与肝细胞的结合，但是同样导致巨噬细胞对胆固醇酯摄取以及与HDL结合的增加。在以上因素的共同作用下，HDL介导的胆固醇转运目标位点由肝细胞转向巨噬细胞，因此炎症时胆固醇流向免疫细胞。

    HDL抗氧化活性受损 我们已经报道的部分资料显示，HDL、主要是小而密HDL的抗氧化特性在致动脉粥样硬化的低HDL-C的脂质异常情况下（如代谢综合征，2型糖尿病以及正常甘油三酯、正常胆固醇、低HDL-C表现型）也存在类似的缺陷。在这些研究人群中，HDL3颗粒甘油三酯含量增高，胆固醇脂含量降低，潜在反映了CETP活性增高；这些改变和HDL3抗氧化活性降低相关。已知，胆固醇酯被甘油三酯置换后会降低apo AI的构造稳定性，且能改变apo AI核心部分及C段区域的结构，而这部分结构对HDL颗粒发挥脂质受体的作用至关重要。 血清淀粉酶A置换apo AI以及酶活性变化可能是导致HDL抗氧化活性受损的另一个机制。急性期可以观察到动脉壁细胞氧化LDL相关的HDL抗氧化缺陷，伴随血小板活化因子乙酰水解酶和对氧磷酶1活性下降。 以上机制都可能限制了HDL使氧化磷脂失活的能力，导致此类物质在LDL中积聚增多。致动脉粥样硬化的低HDL-C脂质异常状态下，小而密HDL3的抗氧化活性缺陷还与血清8-异前列腺素浓度相关。由于F2α异前列腺素是体内氧化应激的最有力的标记物，也是CHD独立危险因素之一，小而密HDL3抗氧化活性的损伤可能通过增加体内氧化应激促使心血管危险性增高。 HDL抗炎活性受损 致动脉粥样硬化环境下，正常HDL的抗炎活性同样受到损害，且可能会有致炎性作用，如HDL-C浓度正常或增高的CHD患者中。apo AI部分被血清淀粉酶置换可能是HDL抗炎活性受损的机制。有趣的是，这些患者中HDL对氧磷酶的活性并没有降低，这提示存在其他决定HDL抗炎功能障碍的因素；CHD患者中血清甘油三酯浓度增高达76%，提示伴随出现的这类脂质的积聚可能对HDL功能障碍的形成有重要作用。

    异常的免疫应答 目前认为HDL颗粒致炎症和致氧化重组、LDL源性氧化磷脂的形成是进化中保留下来的通过改变胆固醇转运目标位点（由肝细胞改为免疫细胞，尤其是巨噬细胞）发挥抗感染和组织修复作用的非特异性先天免疫机制。这种针对急性感染或损伤的应答在短期内是有效的，但从长期来看存在不利因素。对不易修复的损伤的持续应答（如新出现的动脉粥样硬化斑块）可能导致血脂水平的慢性改变如代谢综合征，这种反应是有害的，可以加速动脉粥样硬化的进程。胆固<