静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）临床表现为深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），在疾病进程中，导致PE的血栓栓子通常来自下肢DVT，PE是DVT的后果或者并发症，且往往是最致命的。而下肢近侧DVT的患者约50%伴有无症状的PE，17%急性PE患者于3月后死亡，近一半为复发性VTE事件，而80%的DVT是"沉默"的。面对VTE这一来势凶猛的无形"杀手" ，临床上迫切需要有效而安全的新抗凝药……

 

导航：抗血栓治疗，传统肝素力不从心——时势造就磺达肝癸钠
纯化学合成选择性抗Xa因子抑制剂——先天优势无可比拟
临床评价功效卓著——势力范围迅速扩大
乘胜追击，腹部手术预防VTE大有斩获
进军内科领域，为急症患者提供有效保护
挑战VTE初始治疗，简化治疗再立新功

抗血栓治疗，传统肝素力不从心——时势造就磺达肝癸钠

    预防静脉血栓形成，多首选抗凝血药物。肝素类药物在临床应用最为广泛，从最初的普通肝素到现在各种低分子量肝素，抗凝治疗的疗效日渐增强，而副作用明显减少，但由于这些肝素类药物自身的局限性，VTE发病率居高不下的现状仍未得到明显改善，临床急切地期待具有良好风险效益比的药物出现，磺达肝癸钠也由此应运而生，从预防VTE到VTE的治疗，从临床实践到治疗指南，适应证不断扩大。

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纯化学合成选择性抗Xa因子抑制剂——先天优势无可比拟 

    磺达肝癸钠是第一个对凝血因子Xa具有选择性的，也是目前惟一的纯化学合成的新一类抗血栓药物，作用机制主要归因于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介导的对因子Xa的选择性抑制作用，以显而易见的先天优势，在近年来涌现的新药中脱颖而出： ●不会引起凝血因子Ⅱa失活，对血小板功能也无作用； ●未见纤维蛋白溶解活性或凝血时间改变； ●作为化学合成药物，不会存在分子特性不稳定和污染等问题，也不必担心原料的短缺； ●具有满意的药代动力学特征。

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临床评价功效卓著——势力范围迅速扩大

    磺达肝癸钠PK依诺肝素胜出，骨科术后预防VTE优势显现 在高危人群（如骨科术后的患者）尤易发生静脉栓塞事件。在未采取预防措施的下肢关节置换术患者中，超过50%在术后7~14天发生VTE，其中超过13%的髋关节骨折患者死于PE。在磺达肝癸钠尚未进行临床试验前，虽有各类药用于VTE的预防，但经静脉造影证实的VTE的发病率仍在14%~56%之间。正是基于上述原因，磺达肝癸钠以预防骨科手术后VTE作为其正式进入临床的登陆点，并以临床常用的依诺肝素作为对照，进行了迄今为止抗栓治疗在此领域最大规模的III期临床试验。

    24个国家参与，4个前瞻性、随机、双盲研究（EPHESUS、NTATHLON 2000、PENTAMAKS和PENTHIFRA）组成的系列试验，就磺达肝癸钠的疗效和安全性进行评价。其中欧洲磺达肝癸钠选择性髋关节手术研究EPHESUS和NTATHLON 2000分别纳入2309例和2275例行选择性髋关节置换术的患者；磺达肝癸钠在膝关节大手术中的作用研究（PENTAMAKS）纳入1049例接受选择性大型膝关节手术患者；磺达肝癸钠在髋关节骨折中的应用研究（PENTHIFRA）纳入1711例髋骨骨折术后患者。均于术后6± 2小时皮下注射磺达肝癸钠 2.5mg，每日1次，持续用药5~9天，于第11天采用双侧静脉造影作为检查VTE发生率的金标准。

    汇总4个研究的结果，在安全性相当的情况下，磺达肝癸钠使VTE发生率减少到6.8%（vs依诺肝素13.7%），相当于使术后发生VTE的相对危险降低50.6%，(95%CI: 40.9%~59.1%， P<0.001)。表明磺达肝癸钠预防骨科手术后VTE的效果优于依诺肝素。另一项随机，双盲的PENTHIFRA-PLUS试验还发现：髋骨骨折术后1到4周使用磺达肝癸钠，患者有较好的耐受性，与仅使用1周相比，可明显地将迟发VTE事件从35.0%减少到非常低的1.4% (P<0.001)，而有症状的VTE发生率从2.7%减少到0.3% (P= 0.021)。磺达肝癸钠4周疗法可作为髋骨骨折术后标准的静脉血栓预防方法。

    专家评论 美国心脏病学会委员，加拿大McMaster大学内科学教授，汉密尔顿健康科学总医院内科专家G. Alexander Turpie认为：“EPHESUS这几项研究高度一致的研究结果，清楚地表明合成的抗Xa因子抑制剂磺达肝癸钠的效果明显优于依诺肝素。”此外，对于大家所关注的出血问题，Turpie教授还指出“如果在手术后6小时再给予磺达肝癸钠，即使是存在大出血危险的高危人群，发生大出血的危险也可以减轻。” 磺达肝癸钠在最新的ACCP-7指南中得到强力推荐：接受择期全髋或膝关节成形术的患者建议使用低分子量肝素、磺达肝癸钠或需要调整剂量的维生素Ｋ拮抗剂３种抗凝药中的一种；接受髋部骨折手术（HFS）的患者建议常规使用磺达肝癸钠（证据级别1A）。

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乘胜追击，腹部手术预防VTE大有斩获

    腹部手术后发生VTE的风险较高，即使采取了适当的预防措施，VTE发生率仍为12%~18%。据此磺达肝癸钠在22个国家、131个医学中心进行了随机、双盲试验——磺达肝癸钠外科手术研究PEGASUS，评价了磺达肝癸钠预防腹部外科术后发生VTE的疗效和安全性。研究纳入2858例VTE高危患者，高危因素包括：高龄、高体重指数、既往VTE病史、充血性心力衰竭（NYHA心功能分级为III或IV级）、慢性阻塞性肺病、炎性肠病及因癌症接受手术者。采用双侧静脉造影观察VTE发生率，结果磺达肝癸钠组VTE发生率为4.6%（vs达肝素组6.1%，P= 0.14），磺达肝癸钠可使VTE的发生率减少24.6%；总的安全性方面二者相当。对于研究中69%的癌症患者，磺达肝癸钠治疗后VTE发生率为4.7%（vs达肝素组7.7%），使VTE的发生减少了38.7% (P=0.02)。

    专家评论 意大利Perugia大学国际医学部心血管内科分部Agnelli G教授由此得出结论：预防癌症患者外科手术后发生VTE，磺达肝癸钠的疗效显著优于达肝素。 PEGASUS研究的有力证据，为磺达肝癸钠在腹部手术后预防VTE中的主力地位加重了砝码。

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进军内科领域，为急症患者提供有效保护

    在内科急症患者中，充血性心力衰竭、呼吸系疾病、感染性或炎性疾病被认为是VTE潜在的危险因素。ARTEMIS试验就磺达肝癸钠预防有这些内科急症的老年住院患者发生VTE的有效性和安全性进行了研究。在这项8个国家，35个中心参加的随机、双盲、安慰剂对照试验中，对425例磺达肝癸钠组（2.5mg皮下注射，一日1次，持续用药6～14天）患者和414例安慰剂组患者进行了评价，于第15天采用双侧静脉造影检查，并观察有无症状性的VTE出现，随访1月。结果磺达肝癸钠组VTE的发生率为5.6%(18/321)，安慰剂组为10.5%(34/323)，磺达肝癸钠可使VTE的相对危险降低46.7%。安慰剂组有5例发生有症状的VTE，而磺达肝癸钠组无1例发生（P=0.029）。

    专家评论 ARTEMIS试验研究者认为：由于本研究采用了随机、双盲的试验设计，能有效防止偏倚，其结果真实可信，并能为以后的临床实践提供有价值的信息；同时通过此项研究，有力地证明了磺达肝癸钠能有效防止老年内科急症患者有症状及无症状VTE的发生，大出血的概率和安慰剂组相当，也说明磺达肝癸钠是安全的。 ACCP 7 指南首次发布长途旅行血栓栓塞预防建议中，推荐有ＶＴＥ危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂低分子量肝素（证据级别２Ｂ）或磺达肝癸钠（证据级别２Ｂ）。而磺达肝癸钠在内科领域抗血栓治疗的应用也将逐渐扩大。

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挑战VTE初始治疗，简化治疗再立新功

    对于已有VTE的患者，治疗的主要目标是防止致命性PE和再发VTE事件的出现，使用抗凝药阻止血栓发展的初始治疗尤为重要，磺达肝癸钠在确立对VTE的预防功效后，又欲在已出现的VTE上有所作为。 从简化治疗入手，二项MATISSEⅢ期试验分别观察了磺达肝癸钠治疗DVT和PE的有效性和安全性，超过4400例患者被纳入研究，也是迄今为止此领域规模最大的临床研究。采用单一固定剂量的给药方案，即磺达肝癸钠7.5mg/d，（W<50kg用5mg ，W>100kg用10mg），观察时间90±7天，分别以DVT和PE再发事件的出现率，大出血和死亡为主要指标。MATISS